基质金属蛋白酶家族|茁彩生物

基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）是一类锌依赖性的内肽酶，因其需要Ca²⁺、Zn²⁺等金属离子作为辅助因子而得名，它们广泛存在于人体各种组织和细胞中，并参与多种生理和病理过程。

分类---按底物和结构域分类

胶原酶（Collagenases）

• 主要降解胶原蛋白，是ECM降解的关键酶之一。

• 代表成员包括MMP-1、MMP-8、MMP-13等。

明胶酶（Gelatinases）

• 主要降解变性的胶原蛋白（明胶）。

• 代表成员为MMP-2（又称72kD明胶酶A或IV型胶原酶）和MMP-9（又称92kD明胶酶B）。

基质溶素（Stromelysins）/基质降解素（Stromelysins）

• 能够降解多种ECM成分，具有广泛的底物特异性。

• 代表成员包括MMP-3、MMP-10、MMP-11等。

基质溶解素（Matrilysins）

• 具有特殊的结构和功能，能够降解特定的ECM成分。

• 代表成员为MMP-7，它能够作用于多种底物，包括弹性蛋白、纤连蛋白和层黏连蛋白等。

膜型基质金属蛋白酶（Membrane-type MMPs, MT-MMPs）

• 具有跨膜结构域，能够降解ECM并激活其他MMPs。

• 代表成员包括MMP-14（MT1-MMP）、MMP-15（MT2-MMP）、MMP-16等。这些酶在细胞表面表达，通过切割细胞外基质成分来参与细胞迁移、侵袭和血管生成等过程。

其他MMPs

• 包括一些功能特定或底物特异性较强的MMPs，如金属弹力蛋白酶（MMP-12）等。

MMP的基本结构由以下同源结构域组成：

1）将MMP引导至分泌或质膜插入途径的信号肽；

2）前结构域，通过占据活性位点锌使酶具有潜伏期，使底物难以接近催化酶；

3）含锌的催化域；

4）溶血毒素域，介导与底物的相互作用并赋予酶特异性；

5）连接催化和血红蛋白结构域的铰链区。MMP7或基质溶素是最小的MMP，缺少血红素结构域，但在底物降解中表现出特异性。额外的结构域和底物特异性导致MMP分为亚组。

MMP的蛋白质结构中两个序列基序高度保守。在所有MMP的催化域中发现的共有基序HExGHxxGxxH，包含3个与活性中心的锌离子（Zn）配位的组氨酸。PRCGxPD基序位于MMPs前结构域的C末端；该基因座的半胱氨酸残基（C）与活性中心的锌原子的配位赋予了酶2、3潜伏期。

MMPs活性的调控

MMPs活性调控的一个关键步骤是酶原转化成有活性的蛋白酶。有几种蛋白酶介导MMP的激活，如:胞浆素、弗林蛋白酶、或者有活性的MMPs等。一旦激活，MMP-2、-3、-7、-9、-12可能发出一种负反馈信号。

比如，通过降解纤维蛋白溶酶原，从而干扰纤维蛋白溶酶原转化为激活的胞浆素。MMPs也能够降解胞浆素抑制性的蛋白酶抑制剂，因此促进前MMPs转化。MMPs的功能也受到反应性氧类（ROS）的影响。在肿瘤部位的炎症性反应，由激活的中性粒细胞和巨噬细胞产生大量的ROS。

这些ROS最初通过前结构域中半胱氨酸的氧化来激活MMPs，最终与炎症性细胞产生髓过氧化物酶联合，通过修饰催化结构域中的氨基酸，而使得MMPs失活。正常生理条件下，MMPs的定位和分区通常会影响它们的生理功能。

有几种MMPs与表面受体，如:整合素相互作用，或者定位于ECM的特定区域，从而通过增加局部浓度而加强MMP活性，并防止内源性抑制剂进入。另外，蛋白翻译后修饰也会对MMPs的活性有重要调节作用，如磷酸化。