白细胞介素2(IL-2)|茁彩生物
2024-08-20
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在许多人类自身免疫性疾病中，特别是在炎症的情况下，Treg细胞数量减少或功能受损。调节性T(Treg)细胞不能适当地控制免疫反应，必然导致自身免疫和器官损伤。白细胞介素2(IL-2)是驱动Treg细胞存活和功能的主要细胞因子，低剂量的IL-2恢复Treg细胞的适合度和/或扩大其数量，在早期临床试验中已显示出临床疗效。
IL-2及其受体系统
IL-2是I型四α-螺旋束细胞因子，主要由传统T细胞在TCR和共刺激分子CD28参与后产生。激活CD4+T细胞和CD8+T细胞、NK细胞和NK T细胞、在某些情况下的树突状细胞和肥大细胞会产生IL-2，其中，CD4+T细胞所产生的水平最高。FOXP3会抑制IL-2在Treg细胞中的表达。Treg细胞并不能产生IL-2，而完全依赖IL-2的外源性供应来维持其生存和功能。
IL-2R由三个亚基组成：α链(IL-2Rα，CD25)、β链(IL-2Rβ，CD122)和γ链(IL-2Rγ，CD132)。IL-2R存在单体(IL-2Rα)、二聚体(IL-2Rβ - IL-2Rγ)或三聚体(IL-2-Rα-IL-2Rβ-IL-2Rγ)的三种变体，与IL-2的亲和力对应提高，Kd值分别为10−8M、10−9M、10−11M。在IL-2结合中，下游信号通路主要有三个，分别是JAK-STAT(占总信号的90%)、PI3K-AKT-mTOR、和MAPK。IL-2结合导致IL-2Rβ和IL-2Rγ异二聚化，分别激活酪氨酸激酶JAK1和JAK3，使IL-2Rβ中的酪氨酸残基磷酸化，这促进了被JAKs磷酸化的信号分子如PI3K、STAT5或SHC1的募集，导致特异性途径激活、转录因子核易位，最终靶向转录调控，诱导细胞激活、分化和增殖。
IL-2是Treg细胞分化、免疫抑制功能、稳态和存活所必需的。Treg细胞控制着炎症反应，在炎症组织中变得效率较低，Treg细胞甚至可能因为失去FOXP3的表达而变得不稳定，并转变为一种更具有传统CD4+T细胞特征的表型，然后被称为“前T细胞”。同时，IL-2通过多种机制抑制TH17细胞分化。TH17细胞对于宿主抵御病原体至关重要，保护肠道免受炎症，但也参与了自身免疫性疾病的发病机制，如系统性红斑狼疮和牛皮癣。因此，IL-2不仅对Treg细胞活性很重要，从而调节常规T细胞，也抑制TH17细胞的分化。IL-2的生理作用
在体外，IL-2促进T细胞增殖。在体内，IL-2对淋巴细胞分化发育、成熟有重要作用。低剂量IL-2促进CD4+ T细胞向Treg分化，对胸腺中Treg细胞的发生以及外周组织中Treg细胞的调节、分化以及功能有重要作用，并维持Treg细胞关键转录因子Foxp3的高表达。同时，IL-2能促进抗原激活的CD4+ T细胞向Th1和Th2细胞分化，而抑制其向Th17和Tfh细胞的分化。急性病毒感染后，CD8+ T细胞CD25表达上调，且上调程度不同，最终对IL-2不敏感的CD25lowCD8+ T细胞分化为长期存在的记忆细胞，而对IL-2敏感的CD25hiCD8+ T细胞在IL-2的持续作用下迅速增殖，最终分化为易于凋亡的效应细胞。在炎症反应中，IL-2也可作用于NK细胞，通过IL-2R-β受体信号促进NK细胞增殖，因此，IL-2可通过激活效应T细胞和NK细胞发挥促炎作用，也可通过调节Treg增殖、分化及功能发挥抗炎作用。IL-2的双重作用机制尚不明确，可能与局部IL-2瞬时浓度有关，但局部IL-2瞬时浓度测定比较困难，尚无有效方法来验证。
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